肝脏慢性内质网应激在非酒精性脂肪肝(NAFLD)发病中起着重要作用，但其潜在的分子机制尚不清楚。叉头盒A3(FOXA3)是FOX家族的成员，在代谢稳态中发挥重要作用，但其在ER应激和脂肪肝进展中的潜在功能尚不清楚。

研究人员用腺病毒载体、siRNA载体或基因敲除小鼠建立了FOXA3功能获得和缺失的动物模型。分别给予衣霉素(TM)和高脂饮食(HFD)诱导小鼠发生急、慢性ER应激。采用芯片序列分析、荧光素酶分析和腺病毒介导的下游基因操作明确相关的转录轴。通过免疫组织化学染色检测健康捐赠者和NAFLD患者肝脏中关键轴的蛋白水平。

FOXA3过表达导致脂质过度堆积

在内质网应激条件下，XBP1可特异性地诱导FOXA3转录。FOXA3可加重急性ER诱导剂TM引起的脂质过度堆积，而肝细胞和小鼠体内FOXA3缺乏时则可减轻这一现象。重要的是，在FOXA3缺乏的小鼠中，饮食诱导的慢性ER应激、脂肪肝和胰岛素抵抗均有所减少。

siRNA抑制FOXA3表达可减轻肝脂肪堆积

此外，通过siRNA或AAV传递抑制FOXA3可以治疗HFD诱导的肥胖小鼠和db/db小鼠的脂肪肝表型。CHIP-seq分析显示，FOXA3直接调控Period1(PER1)的转录，进而促进包括Srebp1c在内的致脂基因的表达，从而加强脂质合成。在病理生理意义上，肥胖小鼠和NAFLD患者肝脏中FOXA3、PER1和SREBP1c的水平均表现为升高。

总结模式图

本研究明确，FOXA3是连接ER应激和NAFLD进展的桥梁分子，强调了XBP1s-FOXA3-PER1/Srebp1c转录轴在NAFLD发生发展中的作用，提示FOXA3可作为脂肪肝治疗的一个潜在靶点。

原始出处：

Liu Caizhi,Zhou Bing,Meng Meiyao et al. FOXA3 induction under endoplasmic reticulum stress contributes to non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2021, 10.1016/j.jhep.2021.01.042

Tags： J Hepatol：内质网应激时，FOXA3诱导表达促进非酒精性脂肪肝发生发展