进行性核上性麻痹（PSP）是一种快速发展的神经退行性疾病。在经典的PSP-Richardson综合征（PSP-RS）中，患者会出现平衡问题，经常跌倒，眼球功能障碍和痴呆，一般患者从症状出现起平均存活6.9年。在过去10年中定义的一些PSP亚型，如PSP-帕金森综合征和PSP-进行性步态冻结，与较慢的进展速度有关。先前研究表明，PSP表型通过TRIM11/17位点的变异而改变。在这项研究中，研究人员旨在确定PSP患者生存的遗传决定因素。

在这两阶段全基因组关联研究的第一阶段(GWAS)，本研究纳入了根据病理学和临床标准诊断的PSP患者，其来自两个不同的队列：有来自梅奥诊所（美国佛罗里达州杰克逊维尔）和慕尼黑（德国）的脑库的2011年PSP GWAS队列；另一项为伦敦大学学院PSP队列研究，来自脑库和前瞻性研究，是一项针对非典型帕金森综合征患者的全英国纵向研究。本文利用GWAS平台的功能定位和注释评估了GWAS中通过全基因组显著性变体的表达数量性状位点（eQTL）谱，并利用eQTLGen和PsychENCODE数据集进行了共定位分析。

这项研究数据收集和分析时间为2016年8月1日至2020年2月1日。在第一阶段有1001名欧洲白人血统的PSP患者的数据。研究发现全基因组与12号染色体的存活率显著相关（单核苷酸多态性rs2242367，p=7.5 × 10^-10，危险比1.42[95%CI 1.22-1.67]）。rs2242367与第二阶段（n=238；p=0.049，1.22[1.00-1.48]）和两个阶段的汇总分析（n=1239；p=1.3×10^-10，1.37[1.25-1.51]）的个体生存率相关。eQTL数据库筛选显示rs2242367与全血中LRRK2和两个长基因间非编码RNAs（lncRNAs）LINC0255和AC079630.4的表达增加有关。虽然本研究没有检测到LRRK2的共定位信号，但对eQTLGen血液数据集中LINC02555的PSP存活信号和eQTLs的分析显示，假设4的后验概率为0.77，这表明共定位是由单一共同的因果变异引起的。

综上所述，LRRK2基因座作为一个潜在的遗传决定因素在相关的tau病，即阿尔茨海默病、额颞叶变性和皮质基底部变性中的疾病进展和生存中具有重要意义。

Jabbari, EdwinMok, Kin Y. et al. Genetic determinants of survival in progressive supranuclear palsy: a genome-wide association study. The Lancet Neurology, Volume 20, Issue 2, 107 - 116

Tags： Lancet Neurology：进行性核上性麻痹生存的遗传决定因素：一项全基因组关联研究