二代测序（NGS）一般用于严重的性发育障碍（DSD）患者。然而，NGS尚未广泛地应用于仅有尿道下裂的患者，大多数患儿并不能从病因诊断中获益。最近，有研究人员评估了NGS对尿道下裂疾病患者的临床实用性，不考虑其严重程度。

前瞻性多中心研究包括293名儿童，均存在腺-阴囊尿道下裂（无隐睾和小阴茎）。在通过Sanger测序排除了可能的致病性雄激素受体（AR）变异后，使用NGS对284名患者的336个基因进行了检测，其中包括未探索的候选基因。结果表明，Sanger测序和NGS在16名（5.5%）患者中发现了可能的致病变异。一些基因与DSD相关（AR、NR5A1、HSD17B3和MAMLD1），但逆向表型发现了两个中线缺陷（MID1）和视黄酸信号通路（RARA）改变的综合症。覆盖率分析揭示了一个18q缺失。鉴定的可能致病变异随着尿道下裂的严重程度而增加。研究人员还发现了与性腺功能减退症、Noonan综合征和生殖器管瘤发育有关基因中的其他意义不明的变异（VUSs）。遗传学研究主要集中在外显子变异上，大部分病例仍未得到解释。

最后，研究人员指出，NGS阐释了轻微形式的DSD，未诊断的综合征，或新基因中的候选罕见变异，表明即使是轻度的尿道下裂患者也能从先进的测序技术中获益。早期的分子诊断将有助于改善青春期的随访和对最初未诊断综合征的医疗咨询。未来的研究将通过调查VUSs的贡献来改善诊断。

原始出处：

Vuthy Ea， Anne Bergougnoux ， Pascal Philibert et al. How Far Should We Explore Hypospadias？ Next-generation Sequencing Applied to a Large Cohort of Hypospadiac Patients. Eur Urol. Jan 2021

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