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阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,发病后通常进展缓慢,逐渐恶化。尽管目前关于AD的研究众多,但AD的确切病理机制和有效的治疗策略仍不清楚。
AD以两种神经病理症状为特征:淀粉样蛋白β(Aβ)斑块和神经纤维缠结(NFTs)。Aβ是由淀粉样β前体蛋白(APP)的蛋白分解加工产生的,Aβ的积累会损害记忆力,减少树突棘的形成,增加神经炎症和tau病。
在正常的单体形式下,蛋白tau在稳定微管方面起着重要作用。然而,在病理条件下,高磷酸化的tau从微管上脱落,被泛素化,并聚集成成对的螺旋纤维结构(PHFs)。PHFs可以造成神经毒性和突触NFTs,导致树突棘丢失、认知功能障碍,最后进展为神经退行性疾病。
尽管目前,Aβ和NFTs影响突触和认知功能的分子机制尚未完全阐明,但抑制和/或防止Aβ积累和tau的高磷酸化的药物可能对AD的靶向治疗有用。
已有的报道显示,细胞淋巴瘤药物依鲁替尼(ibrutinib)可以在体外和体内调节LPS诱导的神经炎症,但其对阿尔茨海默病(AD)病理和认知功能的影响尚未研究。最近,研究人员探究了依鲁替尼在两种AD小鼠模型中的影响。
在5xFAD小鼠中,注射依鲁替尼可以通过促进APP裂解的非淀粉样蛋白生成途径,显著降低Aβ斑块水平,减少Aβ诱导的神经炎症反应,并通过降低磷酸化环蛋白依赖性激酶-5(p-CDK5)的水平,显著下调tau的磷酸化。
重要的是,在PS19小鼠中注射依鲁替尼也缓解了tau介导的神经炎症和tau磷酸化。
在5xFAD小鼠中,依鲁替尼改善了长期记忆和树突棘数量,而在PS19小鼠中,依鲁替尼没有改变短期和长期记忆,但促进了树突棘的生成。有趣的是,依鲁替尼对树突棘发生的诱导依赖于磷酸肌苷3-激酶(PI3K)的磷酸化。
总的来说,该研究结果表明,依鲁替尼可以调节AD相关病理和认知功能,可能是AD的潜在疗法。
原始出处:
Hyun‐ju Lee et al. Ibrutinib modulates Aβ/tau pathology, neuroinflammation, and cognitive function in mouse models of Alzheimer's disease. Aging Cell (2021).
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