转移性乳腺癌（mBC）是一种无法治愈的疾病，罹患该病的患者的中位5年总生存率（OS）仅25％。目前HER2疗法和内分泌疗法分别是HER2+和HR+肿瘤的首选疗法。然而，对于内分泌疗法具有耐药性的ER/PR+患者或出现器官转移危急症状以及TNBC（三阴性乳腺癌）患者，化疗（主要是蒽环类和紫杉烷类）仍是推荐的疗法。

Eribulin（艾日布林）是一种微管靶向药物（MTA），目前已被批准用于治疗先前以蒽环类和紫杉类药物为基础的治疗方案的晚期或转移性乳腺癌患者，其能够显著改善患者的OS。

既往研究显示，PIK3CA突变与ER+/HER2-转移性BC患者对化疗的不良反应相关。该研究旨在评估PI3K/AKT信号通路突变在eribulin耐药性中的作用。

研究人员在HER2-BC细胞系和患者来源的移植瘤中评估了eribulin的耐药性，并研究其与PI3K/AKT信号通路中突变的相关性。

抑制PI3K可以增加eribulin的活性

结果显示，在接受eribulin治疗的23例HER2-BC患者移植瘤中，有11例表现出了疾病的进展。未检测到与ER状态的相关性。在耐药性模型中，有64％的患者携带PIK3CA、PIK3R1或AKT1突变，但在药物敏感的移植瘤中仅有17％携带突变。

研究人员观察到，eribulin治疗可以诱导AKT磷酸化作用。同样的，无论PI3K/AKT信号通路突变状态以及ER的状态，PI3K抑制剂可以逆转移植瘤模型中eribulin的原发性和获得性耐药的产生。机制研究显示，阻断PI3K能够降低p21的水平，其可能通过诱导细胞凋亡的发生，最终导致对eribulin治疗的敏感。

抑制PI3K能够逆转eribulin治疗的耐药性并恢复治疗反应

综上，该研究结果揭示，PI3K信号通路的激活能够诱导eribulin原发耐药性的产生，因此，PI3K抑制剂和eribulin的联合治疗或可成为HER2-BC患者的一种潜在的治疗策略。

原始出处：

Gris-Oliver, A., Ibrahim, Y.H., Rivas, M.A. et al. PI3K activation promotes resistance to eribulin in HER2-negative breast cancer. Br J Cancer (15 March 2021).

 

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